Биологическое старение – процесс изменения живых систем во времени, вызывающий нарушения в их структуре и функции, которые приводят к уменьшению резервных возможностей большинства систем организма человека и сопровождаются формированием сцепленных с ним болезней, а также увеличением смертности [1]. В настоящий момент существует несколько теорий старения:

• генно-регуляторная – предположение о связи процесса старения с отдельными участками ДНК, сокращающимися при старении;
• нейроэндокринная – гипотеза о том, что процесс возрастных изменений происходит из-за трансформации нервной и эндокринной функций и изменений в гомеостазе. В соответствии с данной теорией возрастные изменения, влияющие на нейроны и гормоны, отвечают за регулировку таких эволюционно значимых функций, как размножение, рост и развитие, но также способны оказывать влияние на уровень адаптации к стрессу. Важным компонентом этой теории является гипотеза о гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе как основном регуляторе внутреннего гомеостаза. В пожилом возрасте резко увеличивается секреция гипоталамических гормонов (либеринов) и ряда гормонов гипофиза (гонадотропинов, соматотропина). Однако наряду со стимуляцией одних структур другие при старении снижают свою активность (сокращение количества катехоламиновых рецепторов в периферических тканях, снижение белков теплового шока, количества гормонов роста, тестостерона, эстрогенов и др.), что в итоге приводит к нарушению регуляции функции органов и систем, а также обмена веществ;
• иммунная теория старения – предположение о том, что старение косвенно контролируется сетью клеточных и молекулярных иммунных механизмов;
• теломерная – старение организма как следствие укорочения теломер хромосом и др. [2].

Наиболее состоятельной в настоящий момент принята теория так называемого инфламэйджинга (inflammaging от англ. inflammation – воспаление и aging – старение), согласно которой во время старения развивается хроническое асептическое слабовыраженное воспаление, которое лежит в основе патогенеза возраст-ассоциированных синдромов (например, синдрома старческой астении) и заболеваний (остеоартрита – ОА, падений, остеопороза, расстройств равновесия, артериальной гипертензии, нейродегенеративных заболеваний, в том числе болезни Альцгеймера, Паркинсона, нарушений функции органов малого таза, сенсорных дефицитов и пр.) [3]. Причиной возникновения воспаления являются экзогенные и эндогенные факторы, такие как хронический стресс, повреждение клеточных структур и молекул (в том числе ДНК) свободными радикалами, деятельность патогенных микроорганизмов, накопление клетками в процессе жизнедеятельности дебриса и балластных молекул, а также характер питания и активность микробиоты кишечника [3, 4].

Данные факторы реализуют свои негативные эффекты за счет активации ряда сигнальных путей (см. таблицу).

Активация сигнальных путей приводит к повышению в крови провоспалительных цитокинов, например, интерлейкина ИЛ-6, ИЛ-8, TNF-a и других, которые рассматриваются рядом авторов как потенциальные маркеры выраженности процесса инфламэйджинга [4].

Показано, что физическая активность, когнитивный тренинг, правильное и разнообразное питание замедляют инфламэйджинг и могут способствовать профилактике или улучшению состояния пациентов пожилого и старческого возраста с синдромом старческой астении и другими гериатрическими проблемами, ассоциированными с данным процессом [10, 11]. Однако в ряде случаев нефармакологических медицинских интервенций недостаточно, и необходимо дополнительное назначение лекарственных препаратов (ЛП) – так называемых антивозрастных, или anti-age-препаратов (anti-age medicine), которые способствуют поддержанию/улучшению функционального статуса (физического и когнитивного) пациента с сохранением максимально возможной его независимости от помощи посторонних лиц.

Одним из таких ЛП является инъекционный хондропротектор Алфлутоп – биоактивный концентрат из 4 видов мелкой морской рыбы с комплексным составом: гликозаминогликаны (мукополисахариды) – хондроитинсульфаты, кератансульфат, дерматансульфат, глюкуроновая кислота, 14 аминокислот (аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, серин, треонин, аспарагиновая кислота, метионин, гидроксипролин, глютаминовая кислота, фенилаланин, лизин, тирозин), глицерофосфолипидные соединения (мио-инозитол фосфат), пептиды, микроэлементы: Na, K, Ca, Mg, Cu, Fe, Mn, Zn [12].

Данный препарат показан для применения у пациентов с первичным и вторичным ОА различной локализации, а также остеохондрозом и спондилезом. Эти заболевания являются одними из наиболее часто наблюдаемых в пожилом и старческом возрасте. Так, около 10% мужчин и 18% женщин в популяции лиц старше 60 лет страдают ОА [13–15]. Важно, что данное заболевание способно не только значительно снизить качество жизни, но также повлечь за собой прогрессирование синдрома старческой астении и других гериатрических проблем, так как суставная боль приводит к снижению двигательной активности пожилого человека, что, в свою очередь, может провоцировать или усугублять течение запоров, приводить к социальной изоляции, депрессии, мальнутриции и зависимости пожилого человека от посторонней помощи. Таким образом, наличие у пациента выраженного процесса инфламэйджинга может повышать риски развития других патологий вследствие общих патогенетических и биохимических механизмов.

В основе патогенеза ОА лежит воспаление хрящевой ткани сустава (рис. 1), вызванное, как правило, чрезмерными механическими нагрузками. Это приводит к повреждению хряща и прямо или опосредованно (через сигналы от поврежденного межклеточного матрикса хряща) активирует сигнальные пути (TLR, NLRP, RAGE), приводящие к увеличению продукции цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-17, ИЛ-18, ЦОГ-2), хемокинов (Growth-related oncogene a, связанный с ростом онкоген a, chemokine ligand 2 – CCL2), образованию активных форм кислорода, деполимеризации гиалуроновой кислоты и запуску перекисного окисления липидов [17–20].

В норме запуск каскада катаболических реакций направлен на разрушение поврежденных тканей с последующим высвобождением факторов роста, которые активируют процессы репарации. Однако хондроциты пожилого человека имеют недостаточную реакцию на стимуляцию факторами роста, и это приводит к продолжающемуся разрушению матрикса хряща из-за несбалансированной катаболической и анаболической активности [16].

Очевидно, что воспаление в хрящевой ткани, наблюдаемое при ОА, имеет много общего с воспалением, лежащим в основе инфламэйджинга, что, по всей видимости, является одной из причин, по которым данная патология столь часто наблюдается у лиц пожилого и старческого возраста. Более того, хроническое слабое воспаление сустава является предшественником структурной деградации [20], что также очень напоминает развитие и постепенное прогрессирование старости и синдрома старческой астении.

Хондроитина сульфат, а также дерматансульфат и кератансульфат, входящие в состав Алфлутопа, относятся к группе соединений так называемых сульфатированных гликозаминогликанов (ГАГ). В матриксе хряща они соединены с белком и входят в состав протеогликанов. Суммарное количество ГАГ с возрастом снижается. Увеличение количества хондроитина сульфата в области сустава способствует повышению синтеза протеогликанов и коллагена, снижает повреждающее действие NO и ROS [21] (рис. 2). Хондроитина сульфат обладает также противовоспалительным действием за счет ингибирования активности факторов транскрипции NF-kB и снижения синтеза цитокинов [22].

Следует подчеркнуть, что положительные эффекты Алфлутопа при воспалении и инфламэйджинге обусловлены не только наличием в составе ГАГ, но и совокупностью эффектов других компонентов. Так, например, цинк участвует в регуляции экспрессии металлопротеиназ и способен взаимодействовать с ИЛ-6 (белок острой фазы воспаления, высвобождаемый при ОА, который генерирует сигнальный каскад и в конечном итоге приводит к разрушению ткани сустава) и ФНО-a (активатор NF-kВ и индуктор апоптоза), что оказывает положительное влияние в регулировании иммуновоспалительной реакции [16, 24].

Мио-инозитол фосфаты также могут оказывать противовоспалительное действие при заболеваниях суставов. Так, в экспериментах на животных моделях показано, что D-мио-инозитол-1,2,6-трифосфат обладает противовоспалительным действием как при остром, так и хроническом артритах [25, 26]. Предположительно, противовоспалительное действие мио-инозитола обусловлено снижением концентрации ИЛ-6 [27].

Совокупность эффектов компонентов Алфлутопа продемонстрирована в ряде исследований in vitro. Так, в исследовании (Л. Олариу и соавт.) in vitro эффектов препарата Алфлутоп на некоторые внеклеточные сигнальные факторы, которые участвуют в воспалении при ОА, показано, что препарат Алфлутоп ингибирует внеклеточное высвобождение ИЛ-6, особенно при стимуляции клеток форболмиристацетатом и ФНО-a, а также ИЛ-8 и уровень внеклеточного VEGF, которые предотвращают или замедляют прогрессирование воспалительного каскада [29]. В другой работе по изучению in vitroхондровосстановительной способности препарата Алфлутоп (Л. Олариу и соавт., 2016) показано, что данный препарат стимулирует пролиферацию клеток и образование внеклеточного матрикса, модулируя внеклеточное высвобождение TGF-b, который через SMAD-зависимый путь индуцирует экспрессию аггрекана в линиях хондрогенных клеток [30].

Таким образом, Алфлутоп не только обладает противовоспалительной активностью и предотвращает деградацию хряща, но также способствует его восстановлению, что наиболее актуально и эффективно на ранних стадиях ОА.

Другими преимуществами данного препарата являются возможность его парентерального (внутримышечного или внутрисуставного) введения, небольшая по сравнению с энтеральным применением хондроитина сульфата длительность курса терапии и безопасность.

Так, энтеральный прием хондроитина сульфата характеризуется низкой биодоступностью (около 13%). Отчасти это может быть объяснено утилизацией хондроитина сульфата под действием микробиоты. Например, в исследовании D. Ndeh и соавт. продемонстрировано, что бактерия Bacteroides thetaiotaomicron– представитель человеческой микробиоты – может активно метаболизировать ГАГ, хондроитина сульфат, дерматансульфат и гиалуроновую кислоту под действием фермента BtCDH, относящегося к семейству полисахаридных лиаз PL29 [31]. Алфлутоп при его внутрисуставном введении в полном объеме оказывается в месте, где наиболее необходим, оказывает свой терапевтический эффект и не подвергается метаболизму со стороны микробиоты [12].

Длительность курса лечения Алфлутопом составляет 20 дней (по 1 мл в день, внутримышечно, в течение 20 дней с возможностью повторения курса через 6 мес).

Для Алфлутопа, согласно инструкции по медицинскому применению, не выявлено межлекарственных взаимодействий, а значит, риск развития нежелательных реакций на фоне данного препарата невысок [12].

Все сказанное особенно актуально для пациентов пожилого возраста, у которых помимо ОА есть синдром мальабсорбции или несколько сопутствующих заболеваний, требующих одновременного приема нескольких ЛП.

Конечно, парентеральное введение ЛП может иметь ряд особенностей, например, специально оборудованное помещение и квалифицированный медицинский персонал, обученный выполнять внутрисуставные инъекции с обязательным соблюдением правил асептики и антисептики для предотвращения инфекционных осложнений. Вместе с тем внутримышечное применение препарата Алфлутоп используется в рутинной амбулаторной и стационарной практике. Стоит отметить, что в недавно завершенном многоцентровом рандомизированном исследовании эффективности и безопасности препарата Алфлутоп была показана равная эффективность способа назначения по 2 мл №10 через день по сравнению с режимом назначения №20 по 1 мл, ежедневно, внутримышечно. Так, назначение препарата через день может быть более удобным для некоторых групп пациентов, так как повышает приверженность к терапии и таким образом эффективность терапии [32]. Возможно сочетание внутримышечного и внутрисуставного введений препарата.

Таким образом, применение комплексного препарата Алфлутоп способствует не только облегчению болевого синдрома и улучшению состояния хряща, при болях в суставах и спине на начальных и ранних стадиях ОА, но также оказывает положительное действие на процессы воспаления, в том числе ассоциированные с возрастными изменениями в организме (inflammaging), за счет воздействия на вовлеченные сигнальные пути. Данный препарат также опосредованно может способствовать профилактике некоторых гериатрических проблем (запоры, социальная изоляция, депрессия и др.), а потому является ярким представителем антивозрастных препаратов (anti-age medicine).

Информация об авторах / Information about the authors

Переверзев Антон Павлович– канд. мед. наук науч. сотр. лаб. клинической фармакологии и фармакотерапии ОСП РГНКЦ ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова», член РАГГ. E-mail: acchirurg@mail.ru;ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7168-3636

Ткачева Ольга Николаевна– д-р мед. наук, проф., дир. ОСП РГНКЦ ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова», гл. внештат. специалист-гериатр Минздрава России, президент РАГГ. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4193-688X

Ермакова Дарья Владимировна – студентка ФГАОУ ВО РУДН. ORCID: https://orcid.org/0000-00019821-3319

Котовская Юлия Викторовна– д-р мед. наук, проф., зам. дир. по научной работе ОСП РГНКЦ ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова», член РАГГ, член расширенного правления Европейского общества гериатрической медицины. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1628-5093

Остроумова Ольга Дмитриевна– д-р мед. наук, проф., зав. лаб. клинической фармакологии и фармакотерапии ОСП РГНКЦ ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова», зав. каф. терапии и полиморбидной патологии ФГБОУ ДПО РМАНПО, член РАГГ. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0795-8225